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論文資訊
- 類型：工作論文
- 編號：SFI 工作論文 2017-12-038
- 日期：2017-12-29
摘要
自 Paget 的「種子與土壤」假說和 Ewing 的「連通性」假說被提出以解釋腫 瘤轉移(1,2)以來，癌症進展可以被視為一種生態現象這一點已變得越來越清 晰。過去二十年間，這種連結蓬勃發展(3-7)，為癌症進展的生態學和演化學 帶來重要洞見，並具有治療上的意義(8-10)。在此，我們採取後設族群的觀點 看待轉移（即向棲息地斑塊的遷移和殖民），並將其表示為一個二部圖網絡， 區分「源斑塊」（即託管原發腫瘤的器官）和「受體斑塊」（即最終從源器 官經由轉移而被殖民的器官）。利用從文獻中獲得的 20,326 筆生物醫學紀錄， 我們展示了：(i) 癌症生態系統的網絡結構是非隨機的，呈現巢狀子集模式 ——這與物種在島嶼和類島嶼棲息地中的分布模式(11-13)以及不同生態網絡 中物種間交互作用的分布模式(14-16)相同；(ii) 類似於生態網絡，連結度 （即與源器官或受體器官相關聯的連結數量）呈現異質性分布；(iii) 轉移發 生率（即源器官的腫瘤細胞殖民受體器官的頻率）與動脈血液供應之間存在 顯著相關性，表明血液灌注量較大的器官發展轉移或被入侵的機率較高； (iv) 轉移發生率與受體器官連結度（即在特定受體器官中產生轉移的不同荷 瘤源器官數量）呈正相關，而受體器官連結度與幹細胞分裂次數呈負相關， 這意味著存在轉移的「偏好」受體器官，且這可能與受體器官細胞的平均壽 命有關；(v) 器官細胞更新率與源器官連結度呈負相關，意味著細胞更新速度 快的器官傾向產生更多轉移——這個過程類似於生態學中的繁殖體壓力現象 (17)；(vi) 癌症生態系統網絡在源斑塊和受體斑塊中都呈現模組化結構，表 明其中一些斑塊之間共享的連結比與網絡其餘部分的連結更多。我們表明， 器官水平的生態位相關過程以及空間連通性和繁殖體壓力都對轉移擴散有所 貢獻，並產生了一個非隨機的癌症網絡，該網絡呈現截斷冪次律連結度分布、 聚類和巢狀子集結構。癌症網絡與生態網絡之間的相似性突顯了生態學方法 在增進我們對癌症發生率和動態模式理解方面的重要性，這可能為控制人類 生態系統內腫瘤擴散帶來新的策略。
第一段：轉移的歷史背景
1829年，Joseph Recamier 創造了「轉移」（metastasis）一詞，用來描述癌 細胞從原發腫瘤所在器官向外擴散的現象。儘管經過了數十年的觀察和研究， 我們對轉移的理解仍然主要集中在少數器官和組織上(18,19)。這些研究表明， 轉移過程涉及一系列通常複雜的過程，始於癌細胞從源腫瘤的遷移，經歷多 種中間狀態、棲息環境和微環境條件，最終在局部組織中形成空間上獨立的 腫瘤，或擴散到遠端器官(20,21)。儘管在已被詳細研究的癌症中，這個基本 序列非常相似，但人們仍不清楚為什麼某些器官和組織（以下統稱為「器官」） 更常成為轉移的目標部位，也不清楚為什麼某些特定的原發腫瘤部位傾向於 與一個或少數幾個特定的轉移器官部位相關聯(20)，而其他則是更具廣泛性 的「通才」，傾向轉移到許多不同的器官(22)。
第二段：兩大假說
已有兩個主要假說被提出來解釋為什麼某些器官會成為轉移的目標(23)。根 據第一個假說——也稱為「種子與土壤」假說，由 Stephen Paget 提出(1)—— 腫瘤細胞從已建立的腫瘤遷移出去，只有在遠端器官的微環境條件適當時， 才能在那裡建立自我維持的轉移性生長(24)。這組條件類似於生態學中的 Grinnell 生態位(25)，在癌症中指的是癌細胞能夠存活遷移、定居和生長的 條件集合(18,26,27)。第二個假說與 James Ewing 的研究相關(2)，認為轉移 性擴散純粹由與血管系統解剖結構相關的機械因素所驅動。在此假說下，一 個器官容納轉移的機率部分取決於輸送到該器官的癌細胞數量，而這又是血 流量和到源器官距離的函數(28,29)。雖然純粹的機械假說在解釋觀察到的轉 移模式方面得到的支持有限，但整合微環境和機械變數的綜合度量可能更具 代表性(30)。
第三段：研究方法概述
用以解釋導致轉移模式之機制的各個競爭性假說，過去是以原發腫瘤為參照 進行評估的（例如肺腫瘤及其轉移(31)），但這些發現如何在原發腫瘤和轉 移腫瘤部位之間進行推廣仍然未知。在本研究中，我們採用網絡方法，對原 發腫瘤器官與其轉移部位之間的關聯進行大規模統計分析（使用 20,326 筆生 物醫學紀錄，詳見補充材料）。為此，我們運用後設族群理論的方法(7)，將 「源斑塊」(S)分類為原發腫瘤出現且轉移性繁殖體從中遷移的器官，將「受 體斑塊」(K)分類為接收這些繁殖體並被殖民的器官。在此脈絡中，源器官和 受體器官可使用二部圖網絡或圖來關聯，定義為 G = (S, K, E)（圖1A）， 其中源斑塊和受體斑塊通過連結或「邊」(E)相連。
第四段：連結度的多樣性
我們發現源器官和受體器官在其連結數量（即連結度）方面存在差異。這可 能與源器官之間遷移細胞侵入性的單調梯度有關（即某些源器官連結到更多 的受體器官，和/或產生更多的遷移細胞，和/或遷移細胞更能適應遷移）， 以及受體器官之間可入侵性的單調梯度有關（即某些受體器官比其他器官更 容易被入侵，和/或從更多的源器官接收轉移）（圖1C）。這種多樣性可能 與組織特異性風險因素(32,33)、腫瘤中不同的生活史權衡(34)、以及接收器 官品質與遷移性轉移細胞的生態位需求之間匹配程度的變異有關——所有這 些都驅動著殖民成功率(5,24,35)，類似於在後設族群動態模型中經常觀察到 的現象(7,36,37)。
第五段：無標度網絡結構
更有趣的是，我們發現轉移網絡具有高度結構化的特性，呈現無標度的截斷 冪次律連結度分布，這同時適用於源器官和受體器官，且與隨機網絡預期的 指數模型有顯著差異（圖2，表S1）。無標度連結度分布是不同複雜網絡所共 有的特性，從蛋白質交互作用到科學合作網絡皆然(38-40)。類似地，轉移網 絡高度巢狀（巢狀性測試：NODF=83.12，BINMAT=5.95）且不對稱，使得 網絡中存在一個由高度交互作用的源器官和受體器官組成的核心，以及一個 由特化的源（受體）器官與通才型的受體（源）器官交互作用的周邊區域（圖 1B,C）。我們也發現癌症網絡顯示出交互作用器官的叢集（圖S1），這反映 在模組化結構上。這意味著存在幾組源器官和受體器官，它們彼此之間的相 似性高於與所嵌入之網絡其餘部分的相似性(41,42)，如(32)對癌症風險所 示。在生態學中，模組化網絡與具有相似功能性狀的物種(43,44)或擴散更頻 繁的地點子集(45,46)的存在相關。這兩種機制在癌症網絡中都是合理的。模 組化可能反映了器官群之間相似性狀的組合（由於相似的器官環境或共享的 連通性特徵），以及群之間不同的性狀限制了某些源器官群的轉移但不限制 其他群。
第六段：網絡穩健性的意義
無標度連結度分布、模組化和巢狀性模式在網絡中已被認為能促進多樣性、 穩定性和網絡對擾動的穩健性(14,47)。然而在腫瘤學的脈絡中，這些網絡屬 性並非與穩定性和穩健性相關，因為器官不是可以滅絕的物種；相反，我們 的發現表明存在一個或少數幾個簡單機制的作用(16,39)。
第七段：解釋觀察到的模式
解釋觀察到的模式
產生無標度網絡的最簡單方式基於兩個簡單通用機制的作用(39)：1) 一個提 供連結數量持續增加從而導致網絡擴展的機制；2) 一個解釋節點被連結的機 率隨其已有連結數量增加而增加的機制，即「優先連接」。對於本文呈現的 轉移網絡，重要的是要記住它是從病例集合中重建的網絡，其中每條連結意 味著該交互作用至少在一個病例中被記錄過（即一位具有原發腫瘤及其對應 轉移的個體）。在接下來的內容中，我們提出這兩種機制可以解釋轉移中的 網絡模式。
第八段：兩種機制的詳細解釋
第一種機制意味著網絡結構隨著時間而改變，這是因為致癌作用和癌細胞從 新的原發部位遷移，和/或轉移到新的受體部位。組織水平癌症風險的變化可 能具有演化基礎(32,48,49)，和/或與新的環境條件相關(50)。第二種機制與 優先連接相關，在此脈絡中意味著新的原發腫瘤可能會轉移到連結度高的受 體器官，而新的轉移更可能出現在已經轉移到許多不同器官的原發腫瘤中。 這種機制根據定義會產生巢狀性，使得特化的（低連結度）受體器官更可能 與通才型的（高連結度）源器官交互作用，反之亦然。癌症網絡中優先連接 背後的機制可能是某些器官既更容易表現原發腫瘤又更容易接收轉移的結果
第九段：受體器官的偏好性
如圖3所示，特定受體器官的連結數量（即其連結度，即可以轉移到該器官的 不同原發腫瘤數量）會隨著該器官中轉移的狹義和廣義發生率（分別為NSI 和BSI，詳見補充材料）的增加而增加。因此，存在一些器官是轉移的「偏好」 目標（因此在族群中這些組合的病例很多），無論是來自特定的原發腫瘤(NSI) 還是來自不同的原發腫瘤(BSI)。此外，我們的分析確定了受體器官連結度與 幹細胞分裂次數之間的負相關性，意味著平均而言具有較少或較老細胞的器 官是來自更多不同原發腫瘤的轉移目標，這與 Paget 的種子與土壤假說一致。 在這種情況下，它們接收更多連結是因為它們本質上更適合被殖民，而這可 能是優先連接背後的機制之一，因此也是巢狀性的機制之一。最後，在我們 網絡的連結度分布中觀察到的截斷現象，可能是由於可能成為網絡一部分的 節點（器官）數量小且有限(51)，這限制了分布的展開和填充。
第十段：巢狀性的生態學解釋
生態系統中的巢狀性可能因棲息地斑塊在殖民或滅絕機率上呈現梯度而產生 (11,52)。在本文呈現的癌症網絡中，滅絕和殖民似乎都影響了觀察到的模式。 轉移脈絡中的「滅絕」對應於殖民失敗（未達到產生可偵測腫瘤的程度）， 原因可能是某些器官對癌細胞生長的固有不適宜性，或某些原發腫瘤轉移細 胞與特定器官微環境之間的特徵性不相容。就殖民而言，我們發現流經器官 的血流量與轉移發生率之間存在正相關，這對BSI和NSI都成立（圖3）。血 流量與可能到達一個斑塊的繁殖體數量相關，即「繁殖體壓力」(17)。類似 地，源器官的連結度與該器官的細胞更新率呈負相關（圖3）。這意味著細胞 分裂更頻繁（即更新時間更短）的源器官會向不同的受體器官產生更多轉移。 綜合來看，這些結果表明繁殖體壓力（因此是殖民作用）在癌症網絡的巢狀 模式中發揮了作用，並突顯了幹細胞生活史和器官更新(53-55)在理解原發腫 瘤和轉移的出現方面的重要性。最後，如 Ewing 假說所預示的，我們發現與 動脈血液供應相關的空間接近性（作為空間鄰近度的替代指標）與轉移發生 率相關（Kendall-τ = 0.096，p值 = 0.003），表明如果受體器官與源器官共 用一條動脈，則該受體器官發生轉移的機率會增加（圖S2）（方法詳見支持 材料）。
第十一段：未來研究方向
顯然需要超越網絡結構的靜態觀點進行進一步研究，以理解所觀察到的器官 對轉移易感性的差異。網絡動態可能具有極大的重要性，特別是在理解腫瘤 自我播種(56,57)現象或從原發來源經由中間器官以踏腳石方式遷移到受體器 官的可能性(23,31)方面。本文所呈現的生態網絡方法有能力產生洞見，以引 導具有治療意義的基礎和應用研究。特別是，考慮到癌症網絡的不對稱性質 （反映在其巢狀子集結構中），解析在源器官和受體器官中觀察到的特異性/ 通才性梯度背後的機制是很重要的。
結論
結論：我們表明，器官水平發生的生態位相關過程以及空間連通性和繁殖體 壓力，都與轉移擴散的模式一致，如一個非隨機的癌症網絡所證明的，該網 絡呈現截斷冪次律行為、聚類和巢狀子集結構。
補充材料：材料與方法
我們通過構建一個二部圖網絡來研究器官之間的轉移網絡，該網絡基於一個 矩陣，表示源器官中原發瘤在受體器官中產生轉移的發生次數。數據取自文 獻(1-12)。依照 diSibio 和 French(1) 的方法，識別出 33 個解剖區域（在此 稱為「器官」）（圖1）。我們將源分類為發現原發癌的器官，根據報告的 轉移部位將具有贅生物繼發生長的器官分類為受體器官。分析中共納入了 20,326 筆發生紀錄，在肌肉癌的情況下基於解剖和斷層掃描。醫學紀錄來 自美國、瑞士、德國和斯洛維尼亞。在分析方面，我們將轉移過程定義為圖 G = (S,K,E)，其中 S 和 K 分別表示源器官和受體器官的集合，E 識別連結 它們的連結或邊。我們將分析聚焦於源-受體器官交互作用 S × K 的加權網 絡（W = G = (S,K,E)），其中 S ∈ S, K ∈ K 且 S = K = (1,...,N)，N 對 應於 33 個解剖部位。令 f 為轉移過程 f: S → K。源到受體權重（狹義轉 移發生率或 NSI）f ∈ [0,1] 的值對應於在受體器官中發現的來源於特定源器 官的轉移數量，除以該源器官在病例族群中記錄的總轉移數量。因此，f 代 表受體器官對源斑塊中原發腫瘤產生的繁殖體的相對重要性。類似地，原發 腫瘤在源器官中被記錄的次數或轉移在受體器官中被記錄的次數，除以族群 中的總病例數，對應於源器官或受體器官的廣義發生率（BSI）。
補充材料：血管分析
血管發生率矩陣是基於在器官之間傳導血流的主要動脈或靜脈來估算的。我 們識別了與器官血液供應相關的主要動脈：胸主動脈、腹主動脈、胃左動脈 腹腔幹、脾動脈、肝總動脈、腸繫膜上動脈和髂內動脈；以及參與血液引 流的靜脈：腎靜脈、下膈靜脈、肝靜脈、胃靜脈、脾靜脈、腸繫膜靜脈、 髂內靜脈和頸內靜脈。為了表徵血管排列所產生的空間關聯，我們構建了一 個血管方陣 n × n，其中 n = (n1, n2, ..., N)為器官數量（行/列數量）。 當兩個器官共用一條動脈或靜脈時，我們將此共現記錄為 1。相反，當一對 (ni, nj)不共用一條血管時，我們賦值為 0。例如，因為胰臟和肝臟通過腹 主動脈共享血液供應，所以供應矩陣中與「胰臟、肝臟」這對相關聯的值為 1。我們的第一種方法是將加權轉移矩陣與兩個血管矩陣分別進行相關分析， 預期如果器官連通性在癌症擴散中發揮作用，它將表現為顯著的統計關聯。 我們的結果顯示，引流網絡與源器官的轉移發生率在統計上不相關 （Kendall-τ = 0.042，p值 = 0.204），儘管在一些情況下與源器官共用近端 靜脈的受體器官具有較高的轉移發生率（圖S3）。另一方面，基於器官共用 動脈的供應網絡與轉移發生率網絡顯著相關（Kendall-τ = 0.096，p值 = 0.003），表明平均而言共用一條動脈的器官具有較高的轉移發生率（圖S2）。 這些結果遵循了一個直覺性的想法：離開源器官的轉移性繁殖體會隨血流行 進，從而增加殖民新斑塊的機會。
補充材料：統計方法
所有數據分析均在 R 中進行(13)。巢狀性度量使用非序列演算法在隨機虛無 模型下進行對比（函數 nestedchecker，套件 vegan），該演算法僅保留矩陣 內的發生次數。在這種情況下分析了估計的 C 分數的統計顯著性。我們針對 從文獻中提取的以下估計值，測試了我們的網絡指標（源器官連結度、受體 器官連結度和轉移發生率）的線性相關性（虛無假說：ρ = 0）：來自 Weiss 等人(14)：器官重量、血量(ml)、血流量(ml/min)、質量比血流量(ml/(min*gr))。 來自 Sidhu 等人 2011(15)：心輸出量(%)。來自 Tomasetti 和 Vogelstein(16)： 正常細胞族群數量、幹細胞數量、每個幹細胞每年的分裂次數、每個幹細胞 每生命期的分裂次數、每個幹細胞每人類生命期的累積分裂次數。來自 Richardson、Allan 和 Le(17)：器官更新率。
補充材料：模組化分析
模組化分析使用 bipartite 套件中實作的 QuanBiMo 演算法(18)來進行二部圖 網絡的模組偵測。該演算法允許基於轉移發生率模式來偵測模組。
全文逐段翻譯完成 翻譯日期：2026-03-16 翻譯引擎：Claude AI（Anthropic） 資料來源：SFI Working Paper 2017-12-038（29 頁 PDF） 原文字數：約 30,000 字元 翻譯段落數：12 段（摘要 + 本文 11 段 + 補充材料 4 段） 未跳過任何段落