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論文資訊
- 類型：已發表論文
- 日期：2022-09-02
摘要
B 細胞表面抗原受體響應其同源配體的活化受到回饋機制的嚴格控制。除了配體誘導的訊號傳導外，B 細胞受體 (BCR) 還發出對 B 細胞生存和發育至關重要的配體獨立的強直訊號傳導。在沒有配體的情況下，BCR 強直訊號傳導由 Src 家族蛋白酪胺酸激酶 Lyn 和蛋白質酪胺酸磷酸酶 SHP 的基礎活性所控制。抗原與 BCR 的結合引起受體聚集或聚集，這是 B 細胞活化中最早的事件之一。 Lyn 與聚集的受體結合並使它們磷酸化。反過來，磷酸化增強了受體簇的穩定性，防止解離成單體以及 Lyn 與受體簇的結合，從而產生增強受體簇和活化的正回饋環。除了 Lyn 介導的正回饋迴路外，SHP 和 BCR 聚集體會相互抑制，形成雙重負回授迴路。在這裡，我們提出了一個簡單的 BCR 近端訊號傳導計算模型，該模型結合了 BCR、Lyn 和 SHP 三種分子及其複合物之間的多個回饋迴路。該模型預測系統中的雙穩態行為，以統一的方式解釋強直訊號傳導和配體介導的受體活化以及一系列其他生物現象。我們發現雙穩定性可以透過蛋白質水平的變化進行高度調節，同時對速率常數的變化保持足夠的穩健性。多個回饋迴路的嵌套架構增強了雙穩態的穩健性。我們的模型解釋了最近實驗中觀察到的生髮中心 B 細胞對配體刺激缺乏反應的現象，即透過修改 SHP 水平來調節雙穩態開關。