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論文資訊
- 類型：已發表論文
- 日期：2022-09-02
摘要
冠狀動脈疾病的染色體 9p21 (Chr9p21) 位點已在第一次全基因組關聯中被確定，並且是當今已知的動脈粥狀硬化的最強遺傳因素。 Chr9p21 編碼 INK4 位點 (ANRIL) 中的長非編碼 RNA (ncRNA) 反義非編碼 RNA。 ANRIL 表現與 Chr9p21 基因型相關，並與動脈粥狀硬化嚴重程度相關。在這裡，我們報告了 ANRIL 反式調節目標基因的分子機制，導致細胞增殖增加、細胞黏附增加和細胞凋亡減少，這些都是動脈粥狀硬化形成的重要機制。重要的是，反式調控依賴 Alu 基序，Alu 基序標記 ANRIL 標靶基因的啟動子，並反映在 ANRIL RNA 轉錄本中。 ANRIL 結合 Polycomb 組蛋白，這些蛋白在整個基因組的 Alu 基序附近高度富集，並在 ANRIL 過度表現時被招募到目標基因的啟動子上。 ANRIL 中 Alu 基序的功能相關性透過缺失和誘變、逆轉反式調節和致動脈粥狀硬化細胞功能得到證實。 ANRIL 調節網絡在 2280 名患有或不患有冠狀動脈疾病的個體中得到證實，並在攜帶 Chr9p21 風險等位基因的患者的原代細胞中進行了功能驗證。我們的研究提供了 ANRIL 在 Chr9p21 上促動脈粥樣硬化作用的分子機制，並表明 Alu 元件在長 ncRNA 表觀遺傳基因調控中的新作用。