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論文資訊
- 類型：已發表論文
- 日期：2022-09-02
摘要
目前治療開始後病毒動力學和抗藥性進化建模的範例僅考慮循環病毒和細胞感染的水平（Cl模型），而忽略了細胞內水平。該模型已成功用於解釋幹擾素治療期間的 HIV 動態和丙型肝炎病毒 (HCV) 動態。然而，在針對 HCV 的直接作用抗病毒藥物 (DAA) 的新時代，病毒動力學的特徵是野生型病毒的下降速度更快，且抗藥性菌株的早期出現危及治療結果。儘管 Cl 模型可以擴展來描述這些新的動力學模式，但這種方法具有定性和定量的限制。相反，我們建議更合適的方法是考慮細胞感染水平上的病毒動力學（如目前所做的那樣）以及細胞內水平上的病毒動態。事實上，在 HIV 中，整合 DNA 充當靜態複製單元，每個受感染細胞僅發生一次突變，而 HCV 複製深受 DAA 影響，而且抗藥性進化過程可以在細胞內水平以更快的時間尺度發生。我們提出了一個綜合考慮細胞外和細胞內感染水平的 HCV 動力學模型（ICCI 模型）。細胞內病毒基因組單位用於形成複製單位，複製單位合成基因組單位，這些單位被包裝和分泌為感染更多目標細胞的病毒體。抗藥性演化是透過具有特定相對適應度和藥物敏感性特性的不同基因組和複製單位菌株在細胞內建模的，從而允許快速抗藥性接管。使用 ICCI 模型，我們表明野生型病毒的快速下降是由於 DAA 破壞細胞內複製穩定性的能力造成的。另一方面，這種能力也有利於細胞內抗藥性病毒的快速出現。透過考慮細胞內和細胞外感染之間的相互作用，我們表明，能夠維持高水平的細胞內複製的抗藥性病毒可能無法在細胞外水平上維持足夠快的從頭感染率。因此，該模型預測，與我們在愛滋病毒方面的經驗相反，在丙型肝炎病毒中，高效抗藥性病毒的出現可能無法系統性地阻止病毒的長期下降。因此，ICCI 模型可以解釋 DAA 治療中觀察到的短暫病毒反彈，以及 DAA 聯合治療結束時大多數病毒復發患者中發現的病毒抗藥性。