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論文資訊
- 類型：已發表論文
- 日期：2022-09-02
摘要
目的 甲胺蝶呤（MTX）是治療類風濕性關節炎（RA）的首選藥物，但僅對約 60% 的患者有效。鑑定遺傳標記來預測反應對於診斷後 6 個月的關鍵窗口期內的有效治療至關重要，但迄今為止一直難以實現。在這項研究中，我們使用全基因組基因型數據來識別北印度 RA 隊列中與 MTX（不良）反應相關的潛在風險變異。材料與方法 使用加性模型對總共 457 名 RA 患者 [297 名良好 (DAS28-3 <= 3.2) 和 160 名差 (DAS28-3 >= 5.1) 反應者] 的 MTX 單藥治療反應者的全基因組基因分型數據進行關聯性測試。使用支援向量機和全基因組路徑分析來識別其他風險變異和路徑。所有風險基因座均被估算以精細繪製關聯訊號並識別治療/診斷相關性的因果變異。結果來自全基因組的七個新的暗示位點（P <= 5x10(-5)）和三個來自支持向量機分析的位點與MTX（差）反應相關。已發表的候選基因DHFR（P=0.014）、FPGS（P=0.035）和TYMS（P=0.005）與嘌呤和核苷酸代謝途徑的關聯得到了重新確認。估算以及隨後的生物資訊分析表明兩個反向重疊基因（ENOSF1 和 TYMS）在轉錄後水平上可能存在相互作用。結論 在首次對 RA 患者 MTX 治療反應進行全基因組分析中，確定了 10 個新的風險位點。這些初步發現值得在獨立研究中複製。此外，轉錄後水平的 TYMS 表達似乎可能透過反義 RNA 進行調節，該反義 RNA 涉及 TYMS-ENOSF1 3' UTR 重疊片段中的 6-bp ins/del 標記，這一發現具有即將到來的藥物遺傳學應用。