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論文資訊
- 類型：已發表論文
- 日期：2022-09-02
摘要
經典 BCR-ABL 陰性骨髓增生性腫瘤 (MPN) 是造血幹細胞 (HSC) 的克隆性疾病，主要由編碼 JAK2 (JAK2)、鈣網蛋白 (CALR) 或血小板生成素受體 (MPL) 的基因反覆突變引起。幹擾素 α (IFNα) 已證明在誘導 MPN 分子緩解方面具有一定功效。為了確定影響分子緩解率的因素，我們在一項為期 5 年多的前瞻性觀察和縱向研究中，透過監測攜帶驅動突變的細胞的命運，評估了 IFNα 對 MPN 患者的長期分子療效。我們每年多次測量早期和晚期造血祖細胞的克隆結構（84,845 次測量）和成熟細胞中的整體變異等位基因頻率（409 次測量）。利用數學模型和分層貝葉斯推理，我們進一步推斷了 IFNα 標靶突變 HSC 的動態。我們的數據支持這樣的假設：IFNα 透過誘導 JAK2V617F HSC 退出靜止狀態並分化為祖細胞來靶向 JAK2V617F HSC。我們的觀察表明，純合子 JAK2V617F HSC 的治療效果高於雜合子 JAK2V617F HSC，且雜合子 JAK2V617F HSC 中的治療效果隨著高 IFNα 劑量而增加。此外，我們發現 CALRm HSC 對 IFNα 的分子反應是異質的，在 1 型和 2 型 CALRm 之間存在差異，且高劑量的 IFNα 與較差的結果相關。總之，我們的工作表明 IFNα 的長期分子功效意味著 HSC 耗竭機制，並且取決於驅動突變類型和 IFNα 劑量。