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論文資訊
- 類型：已發表論文
- 日期：2022-09-02
摘要
腫瘤抑制磷酸酶和張力蛋白同源物 (PTEN) 負向調節胰島素訊號路徑。種系 PTEN 致病性變異會導致 PTEN 錯構瘤症候群 (PHTS)，與兒童脂肪瘤的發展有關。脂肪祖細胞 (APC) 在連續培養過程中失去分化為脂肪細胞的能力，而來自 PHTS 患者脂肪瘤的 APC 在較長時間內保留其成脂潛力。目前尚不清楚哪些機制引發了這種異常的脂肪組織生長。為了研究 PTEN 在脂肪組織發育中的作用，我們對對照和 PTEN 敲除 APC 進行了功能測定和 RNA 定序。使用 siRNA 或 CRISPR 降低 PTEN 水平可增強 APC 的增殖和分化。已知叉頭盒蛋白 O1 (FOXO1) 轉錄活性受胰島素訊號傳導調節，FOXO1 在 mRNA 水準上下調，而經由磷酸化失活則增加。 FOXO1 磷酸化啟動脂肪生成活化轉錄因子甾醇調節元件結合蛋白 1 (SREBP1) 的表達。 PTEN 敲除後，SREBP1 水平較高，這可能是觀察到的脂肪生成增強的原因。為了驗證這一點，我們在 PTEN CRISPR 細胞中過度表現組成型活性 FOXO1，發現脂肪生成減少，並伴隨 SREBP1 下調。我們觀察到，與對照細胞相比，PTEN CRISPR 細胞表現出較少的衰老，且衰老標記 CDKN1A (p21) 在 PTEN 敲低細胞中下調。與對照組細胞相比，PTEN 敲除的 RNA-Seq 發現細胞老化是最顯著富集的途徑。這些結果證明 PTEN 參與 APC 增殖、分化和老化的調節，從而導致 PHTS 患者脂肪組織的異常生長。