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論文資訊
- 類型：工作論文
- 編號：工作論文 #914
- 日期：2026-03-18
摘要
提出了生物形態發生的模型。該模型基於基因網絡細胞描述以及細胞之間的相互作用。這裡，最近的細胞之間的相互作用是由於類似擴散的機制以及誘導的細胞間相互作用。研究了基因網絡特性，並探討了它們與先前基於抽象圖的類比的關係，表明它們是穩健的。對隨機基因網路的廣泛分析表明，空間模式在兩種類型的交互作用中都很常見，但在歸納情況下更為常見。這些結果支持這樣的觀點：演化不需要透過高維度參數空間進行微調，因為空間模式已經是空間擴展基因網路的強健屬性。
中文翻譯
形态发生的基因网络模型的相变 Ricard SoléIsac Salazar-Cuidad Jordi。 Garcia-Fernandez S F I 工作論文：1 9 9 9 - 1 1 - 0 7 5 S F I 工作論文包含了科學工作的內容作者本人並不代表聖達菲研究所的觀點，我們接受旨在用於此目的的論文同行出版物可以查看期刊或會議記錄卷，但紙質文件中並未出現該內容。除您的外部教授外，論文必須以 SFI 所做的工作為基礎，並受到邀請訪問的啟發S F I 或 S F Grant 資助的合作協作 ä 9 注意 ª 本工作論文的內容已獲得該機構的許可作者的貢獻同樣是為了確保學術和技術工作的及時分發非商業基礎，版權及所有權利均由作者保留，我認為這是不合理的。所有複製此資訊的人都將遵守每個作者提出的條款和限制 5 秒版權 僅在獲得副本持有人明確許可的情況下才可轉發這些作品。 w w w ä santafe äedus 聖達菲學院
形態發生基因網絡模型中的相變 Ricard V. Sol e1;2、Isaac Salazar-Ciudad1;3 和 Jordi Garcia-Fernandez3 1複雜系統研究組，物理系，FEN-UPC Campus Nord，Modul B5 08034 巴塞隆納（西班牙） 2Santaanta Institute 50000, 39990000, 3000 巴塞隆納（ etica, Facultat de Biologia Universitat de Barcelona, Diagonal 645, 08028, Spain 提出了生物形態發生的模型。該模型基於基因網絡細胞描述以及細胞之間的相互作用。這裡，最近的細胞之間的相互作用是由於類似擴散的機制以及誘導性的細胞間相互作用。研究了基因網絡特性，並探討了它們與先前基於抽象圖的類比的關係，表明它們是穩健的。對隨機基因網路的廣泛分析表明，空間模式在兩種類型的交互作用中都很常見，但在歸納情況下更為常見。這些結果支持這樣的觀點：演化不需要透過高維度參數空間來調整，因為空間模式已經是空間擴展基因網路的強健屬性。 PACS 編號：05.45.+b、05.40.+j、05.50.+q、87.10.+e I. 簡介 A. 形態發生 生物形態發生的機制引起了生物學家和物理學家的興趣 1. 作為平衡之外的模式形成問題，它涉及到單一細胞在多次細胞分裂後產生空間不穩定性。已經發生3。從這個意義上說，嚴格來說，形態發生是從細胞分裂本身到細胞間相互作用產生的長期模式的整套現象。作為演化論中的一個問題，理解形態發生力如何運作被認為是全面理解演化過程的一個非常重要的部分4。在這種情況下，大多數先前的形態發生模型都是基於涉及少量分子物種（圖靈稱之為形態發生素5）的反應擴散近似，該近似在連續域上使用6。圖靈圖案是由於以下形式的模型中的空間不穩定性而產生的： @ @t=Dr2 +F( )( 1 ) 其中 (r;t)=( 1; :::; n) 是涉及每個形態素濃度 i 的向量。右邊的兩個項目分別介紹擴散和反應部分（這裡分別是空間和時間座標）。對於有限域（如早期發育中的胚胎），前面的方程式可以圍繞空間均勻穩態展開（即圍繞 F(·) = 0 展開。然後得到一個線性系統，即 @@t=Dr2 +L(·)(2)，其中 是接近穩態的擾動向量，L(·) 是雅可比矩陣，即 Lij= (@Fiops sh (F)p. Marelleevedpp en wgFTZ-FIAnt Ubx abdA 圖 1. 真實基因網絡的例子。它包括參與果蠅發育的遺傳網絡的某些部分（即有向子圖）。 k(r) 的非平凡解。建構的。 另一方面，細胞分化（最小細胞尺度的模式形成過程的最終結果）是特定動態過程的結果，導致每個細胞中產生一組穩定的活性基因3;4。相鄰細胞可以具有不同的活性基因組（儘管通常只觀察到極少數的差異），因此基因網路活性轉化為空間異質性。圖 2 顯示了在許多生物體早期發育過程中觀察到的空間模式（條紋的形成）的一個例子，其中給定基因的表達區域（即該基因活躍的細胞）顯示為較暗的區域 7。這種特殊情況中涉及的基因稱為 fushi-tarazu (ftz)，是複雜調控網絡的一部分（見圖 1）。如圖。 2. 與果蠅發育相關的給定基因的活性空間模式（所謂的 fushi-Tarazu 基因，ftz；另請參閱上圖）。較暗的區域對應於較高水平的 FTZ 活性，顯示哪些細胞正在表達它。細胞間的相互作用產生了這組具有特徵長度的條紋。了解調控基因網路是了解發育途徑及其在演化中的影響的非常重要的一步。最近的一些研究表明，基因重複參與了一些關鍵的演化轉變8;9，例如所謂的寒武紀大爆發（CE）。 CE事件導致了動物基本形態組織的出現，而化石記錄中沒有其他進一步的事件產生了可比較的組織多樣性。在過去的幾年裡，我們對基因網絡的了解迅速增加，一些參與發育的基本基因網絡開始被識別7（圖1）。在本文中，我們探討了涉及細胞狀態的基因網路層級描述的模式形成模型的動態和統計特徵。我們研究的目的是使用隨機產生大量基因網路的整合方法來分析模式形成的一些通用特徵。此分析在兩種不同的情況下進行：(a) 反應擴散方程式和 (b) 歸納相互作用。第一種情況對應於眾所周知的圖靈不穩定性問題，儘管這裡可能的形態發生素的數量可能很大。先前尚未探討過第二種情況。它涉及透過膜蛋白進行的細胞間相互作用。儘管歸納相互作用在生物學中具有很高的相關性，但其模式形成能力卻在很大程度上被忽視了。圖 2 顯示了一個涉及誘導的簡單基因網絡的範例。此網絡，即所謂的 Notch-Delta 系統 3;4，已知負責發育中某些類型的空間模式（早期和晚期）的出現。我們可以看到許多基因在每個細胞內相互作用，其中一個基因向跨膜受體蛋白（D）發送信號，該信號激活鄰近細胞（N）中的另一種蛋白。此活化觸發訊號，該訊號被傳送到下一個細胞10的細胞核。 G1 G3ND G2G1DD N G2 G3N 3. 真實形態發生中誘導網絡的例子（所謂的 Delta-Notch 路徑）。這種機制被同一生物體（如果蠅）用於不同的發育途徑。這裡一些基因（黑色圓圈，G1-G3）在細胞內相互作用，但 G1a 和 G2 也透過膜蛋白（D;N）發送的訊號相互作用。由於 Notch-Delta 系統等誘導交互作用在形態發生中很常見，我們可能會問這個規則可以產生什麼樣的模式，以及在誘導和反應擴散機制之間觀察到什麼類型的差異。 B. 基因網路：從動力學到統計力學 我們知道細胞狀態可以用特定活化基因組來定義3;4;11。每種細胞類型（t）對應於給定的基因網絡狀態，可以用每個基因顯示的活動模式來描述，即。 e.: (t)=fg 1(t);g2(t); :::; g n(t)g (3) 其中 gi(t) 表示活性水準（以給定基因在時間 t 的 RNA 或蛋白質濃度來衡量）。這裡是每個細胞中基因的數量12。另一種細胞狀態的（儘管更具限制性）描述可以透過一組表示給定基因是否活躍的二進制數字來獲得。 因此，如果我們定義 S i(t) 使得 Si(t)=1i f gi(t))>0a n d 0 否則，每種細胞類型的二進制描述也可以定義為集合 b(t)=fS1(t);S2(t); :::; S n(t)g (4) 這實際上是隨機布爾網絡模型13（RBN）中單元的標準狀態）。儘管連續描述原則上更接近真實的基因網路動力學，但有人認為，由於一些眾所周知的分子開關模型的強非線性、飽和形狀，最終穩態的二進位表示有時相當好11;14;15。此外，由於 RBN 模型的統計處理更簡單，因此可以獲得此類系統的一般統計特徵。如果使用 RBN 描述，並且我們假設時間是離散的，則離散動態由一組 n 耦合方程式給出： Si(t+1 )= i(Si1; :::; S iK)( 5 ) 其中 K=1;2; :::是每個基因的輸入單元數。布林函數給出二進位輸出，當 i(z)=1a n d1 −反之時，二進位輸出以一定機率 P 隨機分配。為每個基因隨機選擇輸入單元集。使用先前的定義，Kau man 透過數值模擬表明，凍結相位和混沌（損傷傳播）相之間的急劇轉變發生在 K=2 時。在關鍵點上，真實基因網絡所顯示的幾個相關特性（例如以 N c/p N 為尺度的許多細胞類型及其對擾動的強大穩定性）被恢復13；16。在本文中，基因網路透過遵循以下 N 方程組的連續 17 動力系統進行建模： dgi dt= " PNg j=1Wijgj# K M+ " PNg j=1Wijgj#− gi (6) with i=1;2; :::;克）。負面術語-代表蛋白質降解。活化（轉錄）的機會是希爾型的飽和函數。這裡我們使用(z)=zand設定為1。該系統可以透過使用參數 1=( K M) 重新縮放來進一步簡化： dgi dt= PNg j=1Wijgj 1+PNg j=1Wijgj−gi (7) 如果P jWijgj<0，則系統（2）簡化為 dgi=dt=−gi（即，如果只允許來自其他基因的抑制，則是唯一起作用的機制是退化的機制是其他基因的抑制，則是唯一起作用）。 C. 從基因到組織 發育研究的下一步是將基因網路視為更大系統的一部分：一組耦合細胞。在他早期的論文中，圖靈使用了空間域的離散化版本作為排列在一維數組上的一組單元。 Mjolness、Sharp 和 Reinitz (MSR) 開發的連結主義模型也考慮了這種離散化，它是本文使用的基本描述。 MSR 模型已被用來提供一種系統方法來發現發育過程中基因表現的實驗數據中的相關性。這其實是一個具有 S 形飽和度的廣義反應擴散模型。基本模型由一組微分方程定義： dg ij dt=− igij+ hNgX l=1Wjlglj+ ii +Dir2gij(8) 其中： (a) 第 i 個細胞中第 j 個基因產物的濃度以 gij 表示； (b) 基因之間的相互作用透過具有正值和負值的隨機矩陣Di 是透過上一個方程式中的最後一項（拉普拉斯算子）來描述的。定義基因間交互作用的函數 (z) 被假定為 S 形函數。具體來說，MSR 模型使用 (z)=1 =(1 + exp(− z)) −1，但其他選擇會導致類似的結果。本文將探討與 MRS 模型中所使用的近似類似的近似。在第二節中，將介紹並分析簡單的基因網路模型。在第三節中，將介紹和分析涉及反應擴散（即類圖靈模式）和歸納相互作用的空間擴展模型。第四節討論了所獲得的結果，並概述了其生物學意義。二.基因網路模型 在探索一般的多細胞系統之前，讓我們先考慮單細胞遺傳網路的一些一般特徵。它們對於獲得有關空間擴展模型的直覺也很有用。基因網絡將由一組 N g 微分方程式來描述： dg1 dt= hi 1+hi−gi (9) 其中 hi PNg j=1Wijgji 是與 i- thg e n ei nt the en e t( i=1;2; :::; N g) 相關的局部域。 在我們的模擬中，我們使用隨機初始條件。透過為每個基因隨機選擇的元素的強度W ij2[−1;1] 賦予隨機值來建構網絡。 0.35 0.60 0.85 g(t)0.350.600.85g(t+15) 4. 從具有隨機佈線的基因網路模型中獲得的奇怪吸引子的範例。這裡使用了完全連接的 Ng= 10 基因網路。這裡使用滯後座標表示法繪製了其中一個基因濃度，時間延遲 = 15）該模型顯示出所有預期類型的動態行為，從固定點和極限環到混沌。圖 3.A 顯示了一個奇怪吸引子的例子。雙基因網路 如同引言中所提到的，大多數經典的形態發生模型只涉及兩個形態發生素的存在。因此，對只有兩個基因的網絡的最小情況進行全面分析是一個很好的起點。我們模型中最簡單的情況是沒有自相互作用的雙基因係統，用 dg dt= W21g2 1+W21g2−g1 (10:1) dg2 dt= W12g1 1+W12g1−g2 (10:2) 描述，其中不允許發生自相互作用。固定點很容易找到，與平凡固定點 P 0=( 0;0) 一起，我們得到第二個非平凡點 P 0(g 1;g 2)g i v e nb y : g 1= W12+Ω;g 2= W21+Ω 其穩定性很容易確定。這裡 Ω = W 21W12。與此系統的雅可比矩陣相關的特徵值是，對於 P 0=( 0;0) : = -1 pW12W21，因此如果 pW12W21<1，則該點將是穩定的。當先前的條件成立時（即發生跨臨界分岔），存在穩定性交換且 P 變得穩定。當也考慮自相互作用時（即 Wii6=0 ），由於正回饋和相互抑制之間的競爭，可能會出現幾個吸引子。網路給了一個特殊情況，使得連結矩陣 W=(W ij) 的形式為：W= γ γ (11)，其中 2Randγ>0。換句話說，當兩個基因都存在自我活化加上交叉交互作用時，這種交互作用可以是正面的，也可以是負面的。後者是真實形態發生過程中非常常見的情況，與生態系中物種之間的競爭過程密切相關19。這個一般問題的穩定性分析可以使用一般雅可比矩陣來進行： L= = 2 12−1 = 2 = 221 = 221−1 (12) 其中 ij 1+ g i+ g j.F o r >0，兩個基因之間的相互強化導致相同的狀態（在圖 5 中表示為均勻）。這裡 g 1=g 2= [ ( + )−1]=( + ) 並且它是穩定的（該點在 =( 1 − γ)= 處消失。對於 < −1，自相互作用無法維持基因活性並且衰減到零。最後，觀察到 (1− γ)= > > 0 的一個有趣的域，其中存在了一個有趣的域，其中存在子排除子（前一個吸引子）。吸引子域的流場範例 我們可以看到，每個可能的最終狀態（固定點）有 3 個吸引盆地 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 交叉交互作用強度 0.00.51.01.5 固定點 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 形態發生 10.010.5010.01 形態發生 10.穩定雙穩態 A B 圖 5. (A) 具有矩陣 (11) 的雙基因網路模型 (10) 的分叉圖。這些結果，特別是在某些參數範圍內存在多個吸引子，在許多情況下，分化的細胞的行為與開關的行為非常相似，通過依賴於初始條件或外部擾動（可能來自網絡中的其他一些基因），系統可以達到一個或另一個吸引盆地，從而產生不同的結果。第二個要分析的重要例子是由許多基因組成的閉環，根據我們模型的定義，這樣的循環必然需要基因之間的激活輸入（否則循環將在不活躍基因的水平上破裂），許多作者在基因調控的背景下強調了基因循環的相關性。 關於隨機網路結構的一般統計論點表明，儘管可以存在一定數量的分層組織，但基因組調控架構可能富含反饋循環20。對於隨機產生的環，可以從線性穩定性分析中獲得一些一般屬性。涉及 Nggenes 的單循環結構由下式給出 dgi dt= Wi−1;igi−1 1+Wi−1;igi−1−gi;i=1;2; :::; n g(13) 其中我們對 gn+1 g1 求和。求兩個基本穩態：平凡點 P0=( 0;0; :::;0) 和活動循環狀態 g (q 1; :::; g i; :::; g Ng)。非平凡點可以從整個 dg i=dt= 0 方程組中得到，經過一些代數運算後，可得出： g i= nQn i=1Wi;i+1−1 Wi;i+1" Pn−1 k=0 kQk j=1Wi+j;i+j+1# (14) 現在可以透過分析雅可比矩陣來確定固定點穩定性(Lij); g) 其分量現在為： Lij=@_gi @gj=− ij+ i;i−1 Wi;j [1 + Wi;jg i−1]2(15) 因此雅可比矩陣有以下形式： L(g )=0 BB@− 00 ::: 0c1 c2− 0::: 00 .................................. 00 0g− 1:00 00與此矩陣相關的特徵值由下式給出： k= NgY j=1cj 1=N g e2 ik=N g− (17) fork=0;1; :::; N g−1 固定點的穩定性由不等式決定： 0= NgY j=1cj 1=N g − <0 123400. G*P(<g>>0) G * δ 圖 6. 具有活動環路的機率（黑色方塊）和平均場平均環路活動 G（如 (20) 中定義）。的值可以透過使用連接輸入的平均值來獲得，即！ +=<W ij>。 !+>1，則非平凡點將是穩定的。關於隨機布林網路的大量文獻表明，由於圖中存在相變現象，因此這些網路具有許多通用特徵。 K010203040 活化的基因數量 1 10 100 活化的基因數量 1101001000 頻率 K=2，N=100 K=2，N=200A B 圖 7。 3。在遺傳調控網絡的背景下分析了這個結果20。 後代數量 n d 揭示了一個明確定義的相變。平均而言，每個基因不影響其他基因，或最多影響很少的基因（nd 0），並且對於超出閾值的基因開始有許多後代。值得一提的是，Kau man 的分析是在有向隨機圖上進行的，並沒有明確引入基因活性。在這種情況下，人們可能會懷疑這些結果與真實基因網路的相關性是有缺陷的，因為給定的基因可能是不活躍的，因此對後代數量的計算沒有貢獻。因此，測試有向圖方法對監管網絡的影響是否與我們的模型一致非常重要。 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 p+ 0.02.04.06.08.0K 活躍網絡 非活躍網絡8. 隨機基因網絡模型的相空間，顯示活動網絡和非活動網絡的兩個基本域。臨界線 Kc=1=p+ 將維持活性的第一階段與所有基因關閉的第二階段分開。黑色圓圈是使用 Ng= 75 個隨機網路執行的模擬的平均值。在這裡，我們從給定的 p+ 開始，並隨著 K 值的增加運行不同的模擬（每個 K 重複 50 次）。導致活躍網絡（至少有兩個活躍基因）的第一個 K 值被用作 K c 的估計。我們不是將網路視為有向圖，而是估計當單一基因在 t=0（ i . e gi(0)6= 0）時處於開啟狀態且其他基因處於關閉狀態（ gj6=i(0) = 0）時有多少基因被啟動。透過這種方式，我們透過網路測量活化級聯的影響，並考慮到 OFF 基因無法透過其後代傳播其活性。我們發現 Kau man 的結果是穩健的，儘管出現了一些（很容易解釋的）差異。在圖 7.a 中，我們繪製了不同 K 值的活化基因的平均數量。我們可以看到，當 Kc= 2 時發生相變。這針對兩種網路大小 (Ng= 100;200) 顯示。轉變點很容易從滲流參數計算出來。令 p+ 為具有正連接的機率（即 p+=P[Wij>0]）。最終激活另一個基因的給定基因no的輸出數量no=Kp+。傳播的最小條件要求 no= 1，因此關鍵連通性將為 Kc=1=p+，這對於我們的隨機情況給出 Kc= 2。有向圖值Kc=1是在p+=1時獲得的（即，當所有箭頭傳播活動時）。轉變點的特徵是活化級聯的冪律分佈，如圖 7.b 所示。我們發現級聯（n）的大小分佈遵循縮放關係：N a(n) n− e−n= 其中 1:25 且 Ng=2。因此，與 Kc= 2 處的縮放一起，我們得到了網絡中基因數量一半的特徵值的截止。這一結果允許為該系統繪製一個相空間，該系統定義了在基因網中觀察不到任何活性的域，在基因網中活性傳播並且至少有一部分基因保持活性。這如圖 8 所示，其中也顯示了臨界邊界 K c=p+ 的估計值。此圖看起來類似於 RBN 的相空間，其中兩個域（凍結混沌）被臨界曲線 K c=1=2p(1−p) 分開（其中 pi 是布林函數的偏差，如引言中所定義）。然而，它是不同的，因為這裡用於計算 Kc(p) 的滲透參數只需要透過正向連結傳播活動，而不是導致狀態改變（就像 RBN 16 中發生的那樣）。滘文也分析了後代的頻率分佈，發現隨著後代的增加，呈現出強烈的質變20。我們的研究也得到了相同的結果（圖 9）。在亞臨界狀態下，分佈是單峰的，但在超臨界狀態下被雙峰分佈取代。這很容易解釋：一旦形成相互連接的環，環上的所有基因都會彼此作為後代，以及位於環尾部的所有基因都是後代。這些相互連接的環上的一組基因最終可以到達這些環上的所有其他基因，因此這些基因構成了調控網絡的強大組成部分。 0 1 02 03 04 05 0 活化基因050100150頻率0100200300頻率0100200300 0 1 02 03 04 05 0 活化基因020406080K=2 K= K. Ng= 50 和不同連接 K 的隨機網路的活化基因的頻率分佈。對於偏斜的 K(K 2) 小值，觀察到單峰分佈 (A)。然而，隨著 Kis 進一步增加，出現雙峰分佈 (B-C)。與大量活化相關的峰值高度隨著後代數量的增加而增加總之，我們的隨機網路模型涉及基因活動的連續動態描述，共享在更通用的描述（例如基於隨機有向圖的描述）中觀察到的所有基本屬性。然而，有趣的是，與一組活躍基因的轉變相關的關鍵邊界不一定與有序-混沌轉變相關。三．空間基因網絡模型我們已經看到，定義細胞狀態的基因網絡顯示出一些與隨機圖分析報告的共同的穩健特徵。下一步涉及對其對形態發生的影響進行更深入的分析。值得一提的是，儘管生物有機體表現出多種多樣的模式，但眾所周知，它們的多樣性是有限的。這在早期發展階段尤其明顯，所謂的發展限制更明顯地發揮作用。動態地，我們可以看到基因表現以梯度、條紋、斑點和模式形成理論家熟悉的其他眾所周知的結構發生。現有證據強烈表明，對稱性破缺、相分離或圖靈不穩定性等機制正在發揮作用22。有人聲稱，這些調控網絡所表現出的普遍特徵可以轉化為組織中細胞所表現出的觀察到的特性13。這些想法的自然延伸是基於細胞的基因網路描述建構模式形成模型，讓細胞在細胞之間進行溝通。遵循 MRS 的聯結主義方法，我們將提出涉及兩種類型的細胞通訊的兩種不同的模式形成模型。 A. 生成的模式類別這裡每個細胞將被定義為具有給定活動狀態的一組基因。現在我們考慮 Nc Ng 變數的集合（這裡 Ncis 是細胞的數量。fgab(t)g 集合（其中 a=1; :::; N candb=1; :::; N g）。考慮細胞間通訊的兩種基本類型。第一種是類感應通訊（稱為感應模型（示意圖IM）和標準反應反應模型（RDM）。所示。 cab rr r 圖 10. 具有誘導相互作用的基因網絡模型：基因以兩種不同的方式相互作用。 dt= hli+PNg j=1Cij[gl−1;j+gl+1;j] 1+hli+PNg j=1Cij[gl−1;j+gl+1;j]−gli(22) 第二個模型是標準反應擴散模型，但保留了細胞級描述（如早期圖靈論文5和MRS模型中簡單），因此基本方程式為 13%。 Di2[0;1] 是第 i 個形態元的擴散率，並且是隨機生成的。中類似梯度模式的基本雙基因網絡 這裡有一個具有正連接和負連接以及朝向最近細胞的正感應的內部循環。 為了獲得梯度，兩個 C ij 需要比 W ij 小。這裡垂直虛線表示兩個相鄰單元之間的間隔。兩種類型的模型都顯示了廣泛的空間模式。在基因網路模型的反應擴散版本中，可以觀察到梯度、圖靈模式或時空混沌，例如在大多數先前的研究中23。 IM 在幾個方面有所不同，但它也顯示了一些特徵模式。觀察到的模式可以很容易地組織成以下一組定性結構：（A）空間同質狀態：對於小基因網絡來說非常常見，但隨著 Ngincrease 的出現而變得罕見。它們通常是正連結占主導地位的結果。在第一種情況下，幾個基因在整個空間域上變得活躍。第二個涉及基因活性的完全抑制。 (B) 梯度生成：這是形成的最簡單的模式之一（在早期發育中很常見，初始梯度觸發進一步的遺傳活化和發育重組）。通常它產生於第一個基因被活化的細胞位置。對於反應擴散模型，最簡單的情況是由具有正回饋的非交互作用基因給出：dg li dt= Wiigli 1+Wiigli−gli+Dir2gli (25) 且 Wii>0。對於 IM 模型，需要兩個基因才能獲得梯度。導致梯度的基本基因網路模組是由 Ng=2a n d 獲得的，如圖 11 所示。它是基於透過細胞間誘導加上存在正負連接的細胞內環路的兩個基因的細胞內自我強化。與細胞內輸入相比，感應連接必須很小（通常為 C ij O(jWijj=10)。否則，受相關基因影響的細胞的空間範圍會減少到單個細胞。1w12w21c2112c+ ++ --+- - 圖 12。導致單一條紋的基本基因網路。如圖 10 所示，但現在符號感應相互作用是不同的連結符號與 Wij ）（單條紋：它們涉及一個或幾個共享非零基因濃度的細胞。顯示了導致單條紋的基本、最常見的基因網。基因募集的複雜模式：基因活化發生後，基因濃度會瞬時增加。 Cij;C ji>0），這裡的虛線表示細胞膜，因此是負責感應現象的那些（D）小條紋圖案（棋盤）：在這種特殊（但很常見）的情況下，一些基因通過全部或部分顯示出 ON-OFF-ON 順序。模型中未觀察到）。中觀察到最常見的模式之一。 最終狀態是穩定的並且獨立於初始條件，具有特徵性的基因ON-OFF-ON分佈（E）圖靈圖案/更大的條紋圖案：這些是RD模型的特徵，但在IM中可以形成類似的結構。這裡的典型範例是具有特徵長度尺度的一組標準條紋（寬度大於一）。正如圖靈不穩定性所預期的那樣，這些模式（通常）不依賴初始條件（基因被激活的特定位點）。 (F) 振盪和混沌模式：隨著基因和/或連結數量的增加，發現不穩定模式的可能性也隨之增加。例如，對於高 K 值的兩個模型，很容易找到均勻振盪模式、行波或時空混沌。儘管這些模式是不穩定的，我們主要討論了穩定的空間模式（如那些參與早期形態發生的模式），但應該注意的是，這種模式在海貝殼 24 中是典型的。圖 16 中顯示了一個範例。 10203040 1020304001234 16. 歸納模型中非平穩模式的例子：這裡的動力學非常複雜，基因活動中存在低維度混沌波動在許多情況下可以觀察到這些基本機制的組合。例如，單元陣列的一半可能看起來是均勻的，而其餘的則顯示條紋圖案。但在這種情況下，第一部分中活躍的基因網絡對應於某種同質情況，第二部分對應於條紋狀網絡之一。換句話說，對隨機生成的網路進行廣泛的電腦模擬表明，空間模式的組合可以映射到基本基因網路的組合25。 B.統計分析一個至少可以部分回答的相關問題（考慮到我們模型的具體假設）是基於基因網絡的細胞狀態和細胞分化描述中的模式有多常見。一些作者，例如 Goodwin、Murray 和 Kau man26，提出了形態發生的魯棒性如何的問題，或者換句話說：在給定參數空間中可定義的可能模式的集合中，空間模式有多常見？ Kau man 已經推測，由於圖靈模式需要相當簡單的自激勵和交叉激勵和抑制形式，因此允許空間不穩定性的參數空間的體積將相當大20。我們的工作表明，事實上，一旦達到給定的網路複雜性閾值，模式就相對常見，不需要微調。我們的統計分析的另一個相關結果是，歸納交互產生的模式的頻率比 RD 對應的模式的頻率更大。這是總體趨勢，IM 和 DM 的平均超過 10 6 個完全連接的網路分別顯示在表 I 和表 II 中。在這些表格中，顯示了使用不同 Ngare 的歸納模型的均勻、穩定和不穩定模式的頻率。這裡使用 Nc= 10 一維繫統。這些結果是透過對 106 個隨機產生的網路進行平均而獲得的。初始條件是第一個細胞中隨機選擇的活性基因。為了確定模式是否形成及其平穩性，使用了兩種基本的熵度量。第一個涉及最終模式，即。 e.空間 g li(T) 中基因活動的分佈，其中 T=1 03。使用每個基因顯示的值範圍的 Nb-bin 分區（即 gmax i>gli>gmin i），每個基因的空間熵計算如下： Hs(i)=−NbX j=1P(gji2Bj)log[P(gji2Bj)] (26) 其中gji2Bjin表示gji屬於第一個屬於第一個15。為了避免不想要的瞬態效應，我們認為如果gli<10−6則基因不活躍（在所有細胞中）。中找到給定基因的機率，fP T(i)g;(i=1; :::; N g)。 Ng 均質穩定模式 不穩定模式 4 0.910 0.090 0.000 10 0.898 0.091 0.011 20 0.818 0.153 0.047 30 0.592 0.818 0.153 0.047 30 0.592 0.288 表 0.153 0.047 30 0.592 0.288 0.153 0.047 30 0.592 0.288 0.120 Ng. 0.006 0.048 10 0.728 0.083 0.189 20 0.493 0.106 0.401 30 0.268 0.110 0.622 表 II：擴散網絡 對參數空間模式 (K;C) 中對參數空間生成的廣泛頻率顯示來自了頻率模式的廣泛影響。對於歸納情況，涉及不同細胞基因之間聯繫的連接網絡實際上與模型中細胞內的基因-基因相互作用屬於同一類型。 0123401234C 01234 K 01234CPattern 無圖案 圖案 NoA B 圖案17. 模式生成網路的兩個相空間。這裡顯示了擴散 (A) 和歸納 (B) 模型中無法觀察到空間模式的兩個域。黑色圓圈是 500 多次電腦模擬運行的平均結果，對於不同（平均）K 值，N c=1 4；N g= 30。這裡，對於每個 K，估計導致至少一個空間模式的細胞間連接性 C 的第一個值。對於擴散情況，如預期的那樣，K < 2 時沒有觀察到任何模式（見文本）。由於歸納情況中相互作用的定義，基因活性的關鍵條件由 K+C=2（for p=1=2）給出，並且由於活性基因的存在是模式的必要條件，因此它也是歸納情況中模式形成的關鍵條件。然而，對於擴散情況，空間不穩定性需要至少兩個形態發生素才能產生圖案。因此，第一個條件是 K>K c（基因活化），第二個條件是 C 2。這導致相空間中的域受到更嚴格的限制。兩種情況如圖17所示。討論在本文中，我們提出了形態發生的基因網絡模型的統計分析，涉及細胞間相互作用的兩種基本機制：分子擴散和誘導相互作用（透過膜受體）。主要結果總結如下： 1. 先前從隨機有向圖論證得出的遺傳網絡結果已被證明是穩健的。允許透過網絡傳播基因活動的關鍵連通性源自於一個簡單的滲透論證，該論證給出了連通性和正連接分數之間的關係 K c=1=p+。正如預期的那樣，單次活化後活化基因的數量在臨界點遵循冪律分佈。當我們進入超臨界階段（即 a t K>K c）時，觀察到雙峰分佈，這也與先前的隨機圖參數一致。 2. DM 和 IM 情況下的空間擴展模型都顯示出多種模式。儘管可以觀察到條紋和漸變的複雜組合，但它們是一些簡單基因網絡生成的一些基本圖案組合的結果。模式可以很容易地分為有限數量的結構。一些模式，例如 IM 中的條紋結構，在模型和開發中都很常見，其中在模型中觀察到的基本側抑制過程也在起作用。 3. 模式普遍。儘管網路佈線具有隨機性，但大部分系統都顯示空間結構。這對於理解發展的演變具有重要意義：我們的分析表明，空間模式相當容易被發現，並且不限於參數空間中的小點。 4. 雖然兩種類型的機制產生相同的基本模式範圍，但在特定類型模式的頻率和每種情況下形成的模式的絕對數量上都會出現一些差異。對於全連接網絡，我們發現模式的頻率隨著網絡中基因數量的增加而增加。但 IM 中穩定模式的比例（從早期形態發生的角度來看，這可能是最有趣的數量）是 DM 中觀察到的兩倍。此外，增加基因數量會導致反應擴散模型中不穩定模式數量的快速增加，而這在歸納情況下是觀察不到的。 這些結果可能有助於了解目前的基因調控網絡是如何連接的，以及它們如何進化成我們開始詳細了解的基本網絡類型。眾所周知，在發育中發揮重要作用的調控基因簇有相當多的保守性。這些基因組為大多數生物體所共有，並表現出分層和模組化組織。如果先前的結果可以擴展到真實的基因網絡，那麼可以概述一些有趣的結果。一是，正如對基因網 20 的推測，選擇的目標不會在單基因水平結構上運行，而且還會在我們的模型方程式定義的高維參數空間中已經存在的可用結構上運行。最後，值得一提的是，由於歸納交互在生成空間結構的可能性方面更加穩健，因此它們實際上可能在發展中發揮了重要作用。儘管梯度在早期發育中廣泛存在，但在未來的研究中可能有理由預期，誘導是真正形態發生中更常見的機制。致謝：作者要感謝 Stuart Kau man、Brian Goodwin、Gunter Eble、DouglasErwin、Stuart Newman 和 CSRG 成員進行的有益討論。這項工作得到了加泰隆尼亞政府 (ISC, FI/98-00342) 和 CICYT (RVS 的 PB97-0693 和 JGF 的 PB95-0579) 以及聖菲研究所 (RVS) 的資助。 [1] A. J. Koch 和 H. Meinhardt，Rev. 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Reinitz、E. Mjolness 與 D. H. Sharp、J. Exp。 Zoology 271, 47 (1992) 另請參閱 E. R. Jackson、D. Johnson 和 W. G. Nash、J. Theor 的著作。生物。 119, 379 (1986)，他們以 RBN 所描述的基因網探討了細胞生長組的特性。 [19] R. V. Sol e、J. Bascompte 與 J. Valls、J. Theor。生物。 159, 469 (1992) [20] S. A. Kau man，《秩序的起源》（牛津大學出版社，紐約，1993） [21] P. Erdós 和 A. Renyi，出版。數學。研究所。洪。阿卡德。科學 5, 17 (1960);另請參見 B. Bollob 的《Random Graphs》（學術出版社，倫敦，1985 年）[22] J. W. M. Slack，《From Egg to Embryo》（劍橋大學出版社，1991 年）。導致生物系統模式的有限數量的通用機制的存在和相關性在以下文獻中有深入討論：S. A. Newman 和 W. D.Comper, Development 110,1 (1992)； S.A.紐曼，J.Evol。生物。 7:467 (1994) [23] 對兩種形態發生素的不同反應擴散模型的詳細研究和比較報告於：A. Hunding 和 R. Engelhardt, J. Theor。生物學 .173, 401 (1994);有關反應擴散模型中模式形成的一般參考，另請參閱：G. Nicolis 和 I. Prigogine，非平衡系統中的自組織（Wiley，紐約，1977 年）；A.S.米哈伊洛夫和A.Yu。 Loskutov，協同學基礎 II（施普林格，柏林，1991 年）[24] H. Meinhardt 和 M. Klingler，J. Theor。 Biol 12663 (1987) H. Meinhardt，海貝殼的演算法之美（施普林格，柏林，1995） [25] I. Salazar-Ciudad、J. Garcia-Fernandez 和 R. V. Sol e，準備中 [26] B. C. Goodwin、S. A. Kau man 和 J. The Murray。生物。 (正在印刷中）；關於形態發生及其進化意義的通用物理機制的想法在以下文章中進行了討論：B. C. Goodwin, How the Leopard Changed its Spots (Weidenfeld and Nicholson, London, 1994)